Vào năm 2000, sau khi Letterman giải phẫu tim, chương trình Late Show Backstage được phát sóng, gồm nhiều người nổi tiếng gợi nhớ lại kỷ niệm cùng chương trình như Charles Grodin (7 tháng 2), Regis Philbin (8 & 10 tháng 2), Paul Shaffer (9 & 11 tháng 2), Drew Barrymore (14 tháng 2), David Brenner (15 tháng 2), Tom Snyder (16 & 17 tháng 2) và Tom Arnold (18 tháng 2.)[25]

Letter trở lại vào ngày 18 tháng 2, trong một chương trình phát sóng 3 ngày sau đó. Để giúp đỡ, nhiều khách mời khác cũng xuất hiện, như Bill Cosby (22 tháng 2), Kathie Lee Gifford (23 tháng 2), David Brenner (29 tháng 2), Nathan Lane (2 tháng 3), Janeane Garofalo (7 tháng 3).[26][27][28]

Vào tháng 2 và tháng 3 năm 2003, Letterman bỏ lỡ 14 chương trình vì bệnh Zona. Một vài khách mời tham gia thế chỗ ông tạm thời bao gồm Bruce Willis (26 tháng 2), John McEnroe (27 tháng 2), Regis Philbin (28 tháng 2), Whoopi Goldberg (10 tháng 3), Vince Vaughn (11 tháng 3), Elvis Costello (12 tháng 3), Will Ferrell (13 tháng 3), Megan Mullally (14 tháng 3), Brad Garrett (17 tháng 3), Tom Dreesen (18 tháng 3), Bonnie Hunt (19 tháng 3), Paul Shaffer (24 tháng 3), Bill Cosby (25 tháng 3) và Luke Wilson (26 tháng 3).[29]

Vào tháng 6 năm 2003, Letterman tổ chức khách mời chủ trì trong nhiều đêm thứ Sáu, bao gồm Tom Arnold (6 tháng 6), Tom Green (13 tháng 6), Kelsey Grammer (20 tháng 6), Jimmy Fallon (27 tháng 6).[30][31]